《细胞》：运动为何减肥壮骨？历时6年，哈佛科学家终于找到神秘激素鸢尾素的受体
常言道，“生命在于运动。”因为运动能把我们体内的白色脂肪变成米色脂肪，增加热量消耗，改善高脂饮食引起的代谢紊乱；运动还能提高学习能力，缓解阿尔兹海默病，防癌抗癌，甚至延长寿命。现如今，我们更期待的却是“生命在于不动”。虽然我们不想运动，但是运动带来的潜在好处，我们却一样都不想落下。好在科学家一直在想办法满足人类这种不合理的需求。就在上周，哈佛大学医学院Bruce Spiegelman教授团队长达6年的努力，往满足人类上述不合理需求的方向上，迈出了关键的一大步。他们找到了运动作用于人体组织器官细胞的受体，终于打通了运动有益健康的信号通路。他们的这项重要研究成果刊登在顶级期刊《细胞》上。http://p3.pstatp.com/large/pgc-image/RDA27cAFPma9Rg与Spiegelman教授团队研究领域相同的生物学家Maria Grano则表示，“如果我们能由此开发出一种药物，给那些不能进行体育锻炼的人用，那就太棒了。”奇点糕想说的是，如果这能开发出那种药物，我们不想运动的人也想要。http://p1.pstatp.com/large/pgc-image/RDA27cJ9iRwM3oBruce Spiegelman要说清楚Spiegelman教授团队研究的重要性，以及价值和意义，我们还得从不太遥远的1998年说起。那一年，在哈佛大学医学院丹娜·法伯癌症研究院已经任职16年的Spiegelman教授当时正在研究肥胖。他们团队在小鼠的棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞中找到了一个叫做PGC-1α的分子，这个分子参与了棕色脂肪产热的调节。在随后的10年中，Spiegelman团队研究做的不温不火，围绕PGC-1α也做了不少工作。其中，他们发现PGC-1α的表达受运动调节，增加肌肉中PGC-1α的表达能减少小鼠年龄增长带来的肥胖和代谢紊乱。这就在运动和健康之间架起了桥梁。http://p3.pstatp.com/large/pgc-image/RDA27cUDgrNCSJ
不过，推动我们认知升级的重大事件出现在2009年。当年4月9日，对全世界的胖子们而言，是极具历史意义的一天。那天，《新英格兰医学期刊》（NEJM）用3篇临床研究论文，颠覆了我们对成人体内棕色脂肪的认知。三个研究团队首次证实，成人体内不仅有负责消耗能量产热的棕色脂肪，而且这种棕色脂肪在成人体内也有正常的生理功能。这三篇研究论文，让全世界研究肥胖的科学家意识到，调动人体的棕色脂肪有可能由于代谢类疾病的治疗，对于肥胖和二型糖尿病而言意义不可谓不重大。http://p3.pstatp.com/large/pgc-image/RDA27cd2bLN57b
PET CT下的棕色脂肪Spiegelman团队加快了研究的步伐。之前近30年的研究积累，也让他们近水楼台先得月。在2012年，Spiegelman团队宣布，运动诱导产生的PGC-1α，会刺激细胞产生一种叫做鸢尾素（irisin）的激素，鸢尾素作用于皮下脂肪，促进白色脂肪转化成米色脂肪。这个研究打开了研究运动与健康之间关系的大门。很快，在随后的研究中，科学家发现除了让脂肪米色化外，鸢尾素还被发现有保护神经、增加皮质骨量、减少骨丢失等作用。不过在什么样的运动能产生鸢尾素上，可以说是众说纷纭，有支持耐力运动的，有说抗阻运动才行的，还有说耐力运动和抗阻运动都能产生鸢尾素的。但要说产生鸢尾素最有效的运动，恐怕还是寒战了，毕竟鸢尾素的这条信号通路，本来是让人冷的发抖的时候，增加棕色脂肪的产热，保持体温。在寒冷诱导脂肪米色化的过程中，除了交感神经，还有鸢尾素的作用！http://p3.pstatp.com/large/pgc-image/RDA27cmiSt3ld既然鸢尾素的作用这么多，是不是打点鸢尾素就能当锻炼了？遗憾的是，这个想法非常天真，因为鸢尾素在血液中的的半衰期还不到1小时。Spiegelman的团队明白，找到了鸢尾素，还不是终点，他们需要在细胞的表面找到鸢尾素的受体。一旦找到了这个受体，他们就可以靶向这个受体开发药物。其实早在2012年发现鸢尾素时，Spiegelman就注意到，鸢尾素在不同的哺乳动物中高度保守，小鼠和人类的鸢尾素100%完全相同。作为对比，胰岛素、胰高血糖素和瘦素，在小鼠和人类间的一致性分别只有85%、90%和83%。这样的高度一致性，一方面反映了鸢尾素高度保守的重要功能，另一方面也让Spiegelman猜测，它的作用很可能是通过一种细胞表面受体介导的。事实确实如Spiegelman所想。http://p1.pstatp.com/large/pgc-image/RDA28tmCfBpAdO这次试验中，研究人员选用了骨细胞作为实验对象。研究人员使用带标签的鸢尾素“钓”出了骨细胞中能和鸢尾素结合的蛋白，然后通过质谱等分析手段，确定了鸢尾素的受体——整合素αV/β5。随后使用整合素抑制剂阻断鸢尾素作用的试验也证实了整合素αV/β5就是鸢尾素的受体。而在脂肪细胞上，整合素抑制剂同样能阻止鸢尾素促进脂肪米色化的作用，鸢尾素促进脂肪细胞米色化的作用也是通过整合素实现的！找到了鸢尾素的受体，Spiegelman计划在下一步优化出不同版本的鸢尾素及其抗体：“这样我们就可以通过蛋白质疗法在体内操纵其效果。我们将研究其对骨骼、脂肪和神经系统的影响。”编辑神叨叨其实鸢尾素irisin这个名字，来源于希腊神话中替众神向生灵传递消息的彩虹女神Iris，跟鸢尾这种植物没有直接关系，只不过鸢尾长得比较像彩虹罢了。参考文献：Kim H, Wrann C D, Jedrychowski M, et al. Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via αV Integrin Receptors. Cell, 2018, 175(7): 1756-1768. e17.https://www.the-scientist.com/news-opinion/researchers-identify-irisins-receptor-in-bone-and-fat-65208Puigserver P, Wu Z, Park C W, et al. A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis. Cell, 1998, 92(6): 829-839.Handschin C, Spiegelman B M. The role of exercise and PGC1α in inflammation and chronic disease. Nature, 2008, 454(7203): 463.Wenz T, Rossi S G, Rotundo R L, et al. Increased muscle PGC-1α expression protects from sarcopenia and metabolic disease during aging. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009: pnas. 0911570106.Cypess A M, Lehman S, Williams G, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans.. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1509-1517.Lichtenbelt W D, Vanhommerig J W, Smulders N M, et al. Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1500-1508..Virtanen K A, Lidell M E, Orava J, et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults.. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1518-1525.Boström P, Wu J, Jedrychowski M P, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature, 2012, 481(7382): 463.Wrann C D, White J P, Salogiannnis J, et al. Exercise induces hippocampal BDNF through a PGC-1α/FNDC5 pathway. Cell metabolism, 2013, 18(5): 649-659.Colaianni G, Cuscito C, Mongelli T, et al. The myokine irisin increases cortical bone mass. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(39): 12157-12162.Colaianni G, Mongelli T, Cuscito C, et al. Irisin prevents and restores bone loss and muscle atrophy in hind-limb suspended mice. Scientific reports, 2017, 7(1): 2811.Buscemi S, Corleo D, Buscemi C, et al. Does iris (in) bring bad news or good news?. Eating and Weight Disorders-Studies on Anorexia, Bulimia and Obesity, 2018, 23(4): 431-442.Lee P, Linderman J D, Smith S, et al. Irisin and FGF21 are cold-induced endocrine activators of brown fat function in humans. Cell metabolism, 2014, 19(2): 302-309.本文作者 | 孔劭凡 & BioTalker
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